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INNOVATION오가노이드희귀 질환 파브리병의 해법,
신장 오가노이드를 이용한
질병 모델링과 약물 재창출

2013년 줄기세포를 이용한 오가노이드 뇌가 학술지 <네이처(Nature)>에 소개된 이후 인간의 신체에 적용할 인공 장기를 개발하는 연구가 급성장했다. 국내 최고의 생명의학 연구 성과를 자랑하는 연구 중심 병원, 분당차병원에서도 주목할 만한 치료법과 치료제 개발이 진행되는 가운데, 신장 오가노이드 질병 및 신독성 모델 연구가 신진 연구로서 그 가능성을 인정받았다.

희귀 유전 질환 ‘파브리병’, 오가노이드를 이용한 치료법 개발

X염색체로 열성 유전을 하는 희귀 유전 질환 ‘파브리병(Fabry Disease)’은 중증 신장 질환을 일으키는 주요 원인 중 하나로 지목되어왔다. 어머니가 환자면 50% 유전, 아버지가 환자면 그 딸은 100% 유전 변이를 갖게 되는 파브리병은 처음엔 통증과 부종을 느끼지만 결국 신장과 심장, 신경계에 이상이 생긴다. 치료를 하더라도 비용이 워낙 고가인 데다 약물 과민 반응이 일어날 수 있다. 이를 보완할 수 있는 치료법 개발이 시급하지만, 희귀 질환이기 때문에 질병의 양상을 확인하기 어려워 임상 시험 단계에 이르기까지 많은 시간이 소요된다. 분당차병원 신장내과 정혜윤 교수는 이러한 파브리병 치료제를 개발하기 위해 오가노이드(Organoid)를 이용한 연구를 진행 하고 있다. 이번 연구는 파브리병을 가진 신장의 네프론을 재현한 오가노이드 모델링을 만들어 질병 메커니즘을 규명하고, 이를 이용해 치료제를 개발하는 것을 목표로 하고 있다.



오가노이드 실험 모델과 맞춤형 치료제 개발

오가노이드는 줄기세포를 이용해 체외에서 배양한 기관 유사 구조체로 인공 장기, 유사 장기라고도 불린다. 오가노이드를 이용하면 전 임상 시험에서 동물 실험을 대체할 수 있다. 그동안 질환 연구나 신약을 개발할 때는 실험 동물을 사용해왔는데, 이를 두고 윤리적 논란이 끊이지 않았다. 또 동물에겐 독성이 있지만 인간에겐 효과가 좋은 아스피린의 경우만 봐도 동물 실험에서 나온 결과를 인간에게 고스란히 적용하는 데 한계가 있다. 그러나 오가노이드는 인체 내 환경과 유사하지만 체외 실험이기 때문에 안전성을 확보할 수 있고, 그 결과도 실제와 근접하다. 즉 사람을 대상으로 하는 임상 시험은 아니지만 임상 시험에 가까운 결과를 얻을 수 있다는 게 오가노이드의 큰 장점이라 할 수 있다. 이를 활용해 암과 같이 질병 상태의 조직을 사용해 오가노이드를 만들면 원인 규명뿐 아니라 환자별 맞춤 치료가 가능하며, 미니 장기를 여러 개 연결해 각 장기 간의 작용도 연구할 수 있다.



신장 오가노이드 모델의 광범위한 활용

신장 오가노이드는 광범위한 약물을 개발하는 데도 큰 역할을 할 것으로 예상된다. 정혜윤 교수는 같은 기간 동안 신장과 관련된 항생제인 콜리스틴(Colistin)에 대한 연구를 하고 있다. 최근 심각한 보건 문제로 대두된 슈퍼박테리아 ‘다제내성균(Multidrug Resistant Microorganisms)ʼ은 항생제를 혼합 사용해도 소용없을 정도로 내성이 강력한데, 그 해결 약제로 콜리스틴이 자주 거론된다. ‘최후의 항생제’라는 별칭이 있을 정도로 효과가 강하지만, 신장 독성으로 인해 1980년대 이후 임상적 활용이 중단되었다가 다시 사용 빈도가 증가하고 있는 약물이다. 정혜윤 교수는 신장 오가노이드를 이용해 콜리스틴의 신장 독성 기전을 연구하며 독성은 줄이고 항생제의 약효는 보전할 수 있는 방법을 찾는 중이다. ‘신장 오가노이드 기반의 파브리병 모델 개발 및 약물 재창출’과 ‘세뇨관 오가노이드 기반 콜리스틴 신독성 모델 개발’이라는 두 연구는 연구의 필요성과 취지를 인정받아 국책 연구 및 대한신장학회 2018년 신진 연구 대상으로 선정되기도 했다.



오가노이드 연구, 밀리미터 크기의 장기에서 미래를 보다

3D로 배양한 신장 오가노이드
출처: Nat Protoc. 2017 Jan;12(1):195-207

오가노이드는 2009년 네덜란드의 한스 클레버르스(Hans Clevers) 박사가 생쥐의 직장 줄기세포를 배양해 세계 최초로 개발한 이후 2013년 오스트리아에서 인간 세포를 이용해 오가노이드 뇌를 만드는 데 성공했다. 2017년 차 의과학대학교 오가노이드 연구센터에서도 국내 최초로 성체 줄기세포에서 배양한 ‘미니 장기’를 만들어 장 섬유화의 발생 원인과 치료제를 찾는 연구를 진행했고, 2018년 4월 ‘오가노이드 기반 장 섬유화 모델’을 특허등록하기도 했다. 현 단계의 오가노이드는 마이크로미터에서 밀리미터 정도로 크기는 작지만, 특정 장기와 유사한 구조와 기능을 가지고 있다. 아직은 다양한 기술의 발전과 기반이 필요하지만, 향후 실제 장기를 대체할 수 있다면 줄기세포 연구를 핵심 기술로 장기 이식뿐만 아니라 자가 면역 질환, 난치병 치료에도 큰 성과를 얻을 것으로 기대된다.


정혜윤 교수 신장 질환, 투석, 급만성 요로감염
분당차병원 신장내과
031-780-5850 | bundang.chamc.co.kr

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